解放軍文職招聘考試藥物制劑的穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育
發(fā)布時間：2017-09-29 09:07:56藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié) 概 述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義對藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。藥物制劑的穩(wěn)定性系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅使藥效降低，而且有些變質(zhì)的物質(zhì)甚至可產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的。另外，藥物制劑的生產(chǎn)已基本實現(xiàn)機械化規(guī)模生產(chǎn)，若產(chǎn)品不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟上可造成巨大損失。因此，藥物制劑的穩(wěn)定性研究，對于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全療效具備重要意義。一個制劑產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計到制劑生產(chǎn)，穩(wěn)定性研究是其中基本內(nèi)容。我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進行處方設(shè)計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品藥效與安全，提高經(jīng)濟效益，必須重視和研究藥物制劑的穩(wěn)定性。一、 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個方面。化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量（或效價）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性，主要指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)是提高產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。為了達到這一目的，在進行新藥的研究與開發(fā)過程中必須考察環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強等度等）對藥物穩(wěn)定性的影響，從而篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)一、反應(yīng)級數(shù)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動力學(xué)的原理評價藥物的穩(wěn)定性?；瘜W(xué)動力學(xué)在物理化學(xué)中已作了詳細論述，此處只將與藥物制劑穩(wěn)定性有關(guān)的某些內(nèi)容簡要的加以介紹。研究藥物的降解速度與濃度的關(guān)系用式12-1表示。（12-1）式中，k 反應(yīng)速度常數(shù)；C 反應(yīng)物的濃度；n反應(yīng)級數(shù)，n=0為零級反應(yīng)；n=1為一級反應(yīng)；n=2為二級反應(yīng)，以此類推。反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度對反應(yīng)速度影響的大小。在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。（一）零級反應(yīng)零級反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其他因素的影響，如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。零級反應(yīng)的速率方程為：（12-2）積分得：C=C0 - k0 t （12-3）式中，C0 t=0時反應(yīng)物濃度，mol/L；C t時反應(yīng)物的濃度，mol/L；k0 零級速率常數(shù)，molL-1S-1。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-k0，截距為C0。（二）一級反應(yīng)一級反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，其速率方程為：（12-4）積分后得濃度與時間關(guān)系：（12-5）式中，k 一級速率常數(shù)，S-1，min-1或h-1，d-1等。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgC0。通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時間為半衰期（half life），記作t1/2，恒溫時，一級反應(yīng)的t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。（12-6）對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時，t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。（12-7）反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可按偽一級反應(yīng)處理。
解放軍文職招聘考試固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育
發(fā)布時間：2017-09-29 09:10:28固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點若干年來，對固體藥物及其固體制劑穩(wěn)定性研究不多，因為它存在一些與溶液不同的特點：①固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法；②固體狀態(tài)的藥物分子相對固定，不像溶液那樣可以自由移動和完全混合，因此具有系統(tǒng)的不均勻性，含量等分析結(jié)果很難重現(xiàn)；③一些易氧化的藥物的氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護起來，以致表里變化不一。固體劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當(dāng)進行實驗時，這些相的組成和狀態(tài)常發(fā)生變化。特別是在水分的存在對穩(wěn)定性影響很大。這些特點說明了研究固體藥物劑型的穩(wěn)定性是一件十分復(fù)雜的工作。（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系物質(zhì)在析出結(jié)晶時受各種因素的影響，可能分子間的鍵合方式和相對排列發(fā)生變化，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)，如溶解度、熔點、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，穩(wěn)定性也出現(xiàn)差異。但應(yīng)注意，晶態(tài)與晶型是不同的，結(jié)晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài)（crystal habit）或稱晶癖和結(jié)晶習(xí)性。結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同的類別稱晶型（crystal form）。另外，在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型的變化。因此在設(shè)計制劑時，要對晶型作必要的研究，弄清藥物有幾種晶型，何種晶型穩(wěn)定，何種晶型有效。研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶體結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法等。（三）固體藥物之間的相互作用固體劑型中組分之間的相互作用可能導(dǎo)致組分的分解，如傳統(tǒng)的復(fù)方乙酰水楊酸片劑（APC）中，由于非那西丁的毒副作用較大，逐漸改用對乙酰氨基酚（撲熱息痛）代替非那西丁，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)，也可能是對乙酰氨基酚直接水解。含有非那西丁或撲熱息痛的APC片劑在37℃加速試驗結(jié)果，游離水楊酸增加的情況見圖12-4。（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象雖然固體藥物分解動力學(xué)與溶液不同，然而溫度對于反應(yīng)速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Van t Hoff方程來處理。有人在研究桿菌肽（bacitracin）的熱分解實驗中曾發(fā)現(xiàn)，在40℃貯存18個月殘存效價為64%，以后不再繼續(xù)下降，即達到平衡。對維生素A膠丸和維生素E片劑的研究為此種平衡現(xiàn)象提供進一步的例證。采用45℃、55℃、70℃、85℃四個溫度進行實驗，測定各個溫度下產(chǎn)物和反應(yīng)物的平衡濃度，然后求出平衡常數(shù)K。按Van t Hoff方程：（12-18）式中，H 反應(yīng)熱， 常數(shù)。以平衡常數(shù)的對數(shù)對1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計藥物在室溫時的分解限度。在此類問題中，如果最后達到平衡，速度常數(shù)對預(yù)測穩(wěn)定性沒有什么重要意義。
解放軍文職招聘考試藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育
發(fā)布時間：2017-09-29 09:10:06藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法前面結(jié)合影響因素對藥物制劑穩(wěn)定化作了相應(yīng)的討論，但有些方法還不能概括，故在此作進一步的討論。（一）改進藥物制劑或生產(chǎn)工藝1．制成固體制劑 凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。2．制成微囊或包合物 某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高，也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化，有些藥物可制成環(huán)糊精包合物。3．采用粉末直接壓片或包衣工藝 一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用粉末直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、異丙嗪、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感的藥物，如酒石麥角胺采用聯(lián)合式壓制包衣機制成包衣片，收到良好效果。（二）制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定于其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素G鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素G還可以與N，N-雙芐乙二胺生成芐星青霉素G（長效西林），其溶解度進一步減小（1:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。
解放軍文職招聘考試 配合物在水溶液中的穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育
發(fā)布時間：2017-08-27 10:13:53配合物在水溶液中的穩(wěn)定性一、配位平衡及其平衡常數(shù)1．解離常數(shù)（或不穩(wěn)定常數(shù)）Kdo：配離子的解離常數(shù)，是配離子不穩(wěn)定性的量度，對相同配位數(shù)的配離子，Kdo越大，表示配離子越不穩(wěn)定，即越易解離。又稱為K不穩(wěn)o2．穩(wěn)定常數(shù)Kfo：配離子穩(wěn)定性的量度，值越大，表示配離子在水中越穩(wěn)定，又稱配離子的穩(wěn)定常數(shù)，即K穩(wěn)o3．Kdo與Kfo的關(guān)系：Kdo=1/KfoCu2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)]2+ K10 Kd40[Cu(NH3)]2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)2]2+ K20 Kd30[Cu(NH3) 2]2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)3]2+ K30 Kd20[Cu(NH3) 3]2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)4]2+ K40 Kd104．逐級穩(wěn)定常數(shù)（或分步穩(wěn)定常數(shù)）：配離子的生成是分多步進行的，每一步的穩(wěn)定常數(shù)稱為逐級穩(wěn)定常數(shù)。5．多配體配離子的穩(wěn)定常數(shù)（或累積穩(wěn)定常數(shù)）：多配體配離子的穩(wěn)定常數(shù)等于逐級穩(wěn)定常數(shù)的乘積。 多重平衡規(guī)則二、配離子穩(wěn)定常數(shù)的應(yīng)用1．計算配合物溶液中有關(guān)離子的濃度根據(jù)配合物的配位平衡反應(yīng)及配離子的穩(wěn)定常數(shù)進行計算。2．計算配離子與沉淀之間轉(zhuǎn)化的可能性利用溶度積規(guī)則進行計算，然后判斷3．計算配離子之間轉(zhuǎn)化的可能性配離子易從不穩(wěn)定狀態(tài)向更穩(wěn)定的狀態(tài)轉(zhuǎn)化。4．計算配離子的電極電勢氧化還原電對的電極電勢會隨著配合物的形成有所改變，從而改變相關(guān)物質(zhì)的氧化還原性。此處可結(jié)合上冊中所學(xué)化學(xué)平衡及電化學(xué)章節(jié)的內(nèi)容進行講解，著重結(jié)合實例給學(xué)生講清思路，而不必局限于具體解題過程。8.4 幾種典型的配合物此處講解時可用列舉實例的方法，這樣可使配合物的結(jié)構(gòu)更具體形象，單純講理論不易理解。1．簡單配合物又稱維爾納型配合物，指由單齒配體與中心離子直接配位形成的配合物。維爾納是瑞士蘇黎世大學(xué)名教授，首先提出 配位數(shù) 概念，建立了絡(luò)合物的配位理論。1866年12月12日，維爾納出生在法國阿爾薩斯的一個鐵匠家庭，后改為瑞士國籍。1893年，他發(fā)表了 論無機化合物的結(jié)構(gòu) 一文，大膽提出了劃時代的配位理論，這是無機化學(xué)和配位化學(xué)結(jié)構(gòu)理論的開端。由于對配位理論的貢獻，1913年獲諾貝爾化學(xué)獎。2．螯合物
