軍隊文職穩(wěn)定性_軍隊文職考試

解放軍文職招聘考試藥物制劑的穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育

發(fā)布時間：2017-09-29 09:07:56藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié) 概 述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義對藥物制劑的基本要求應該是安全、有效、穩(wěn)定。藥物制劑的穩(wěn)定性系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質，不僅使藥效降低，而且有些變質的物質甚至可產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的。另外，藥物制劑的生產(chǎn)已基本實現(xiàn)機械化規(guī)模生產(chǎn)，若產(chǎn)品不穩(wěn)定而變質，則在經(jīng)濟上可造成巨大損失。因此，藥物制劑的穩(wěn)定性研究，對于保證產(chǎn)品質量以及安全療效具備重要意義。一個制劑產(chǎn)品，從原料合成、劑型設計到制劑生產(chǎn)，穩(wěn)定性研究是其中基本內容。我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進行處方設計，提高制劑質量，保證藥品藥效與安全，提高經(jīng)濟效益，必須重視和研究藥物制劑的穩(wěn)定性。一、 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學、物理和生物學三個方面?；瘜W穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量（或效價）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性，主要指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。生物學穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務是提高產(chǎn)品的內在質量。為了達到這一目的，在進行新藥的研究與開發(fā)過程中必須考察環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強等度等）對藥物穩(wěn)定性的影響，從而篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎一、反應級數(shù)50年代初期Higuchi等用化學動力學的原理評價藥物的穩(wěn)定性?；瘜W動力學在物理化學中已作了詳細論述，此處只將與藥物制劑穩(wěn)定性有關的某些內容簡要的加以介紹。研究藥物的降解速度與濃度的關系用式12-1表示。（12-1）式中，k 反應速度常數(shù)；C 反應物的濃度；n反應級數(shù)，n=0為零級反應；n=1為一級反應；n=2為二級反應，以此類推。反應級數(shù)是用來闡明反應物濃度對反應速度影響的大小。在藥物制劑的各類降解反應中，盡管有些藥物的降解反應機制十分復雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應處理。（一）零級反應零級反應速度與反應物濃度無關，而受其他因素的影響，如反應物的溶解度，或某些光化反應中光的照度等。零級反應的速率方程為：（12-2）積分得：C=C0 - k0 t （12-3）式中，C0 t=0時反應物濃度，mol/L；C t時反應物的濃度，mol/L；k0 零級速率常數(shù)，molL-1S-1。C與t呈線性關系，直線的斜率為-k0，截距為C0。（二）一級反應一級反應速率與反應物濃度的一次方成正比，其速率方程為：（12-4）積分后得濃度與時間關系：（12-5）式中，k 一級速率常數(shù)，S-1，min-1或h-1，d-1等。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgC0。通常將反應物消耗一半所需的時間為半衰期（half life），記作t1/2，恒溫時，一級反應的t1/2與反應物濃度無關。（12-6）對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時，t0.9也與反應物濃度無關。（12-7）反應速率與兩種反應物濃度的乘積成正比的反應，稱為二級反應。若其中一種反應物的濃度大大超過另一種反應物，或保持其中一種反應物濃度恒定不變的情況下，則此反應表現(xiàn)出一級反應的特征，故稱為偽一級反應。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可按偽一級反應處理。

解放軍文職招聘考試固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育

發(fā)布時間：2017-09-29 09:10:28固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點若干年來，對固體藥物及其固體制劑穩(wěn)定性研究不多，因為它存在一些與溶液不同的特點：①固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法；②固體狀態(tài)的藥物分子相對固定，不像溶液那樣可以自由移動和完全混合，因此具有系統(tǒng)的不均勻性，含量等分析結果很難重現(xiàn)；③一些易氧化的藥物的氧化作用往往限于固體表面，而將內部分子保護起來，以致表里變化不一。固體劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當進行實驗時，這些相的組成和狀態(tài)常發(fā)生變化。特別是在水分的存在對穩(wěn)定性影響很大。這些特點說明了研究固體藥物劑型的穩(wěn)定性是一件十分復雜的工作。（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關系物質在析出結晶時受各種因素的影響，可能分子間的鍵合方式和相對排列發(fā)生變化，形成不同的晶體結構。不同晶型的藥物，其理化性質，如溶解度、熔點、密度、蒸氣壓、光學和電學性質發(fā)生改變，穩(wěn)定性也出現(xiàn)差異。但應注意，晶態(tài)與晶型是不同的，結晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài)（crystal habit）或稱晶癖和結晶習性。結晶內部結構不同的類別稱晶型（crystal form）。另外，在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型的變化。因此在設計制劑時，要對晶型作必要的研究，弄清藥物有幾種晶型，何種晶型穩(wěn)定，何種晶型有效。研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶體結構分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法等。（三）固體藥物之間的相互作用固體劑型中組分之間的相互作用可能導致組分的分解，如傳統(tǒng)的復方乙酰水楊酸片劑（APC）中，由于非那西丁的毒副作用較大，逐漸改用對乙酰氨基酚（撲熱息痛）代替非那西丁，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚之間有乙酰轉移反應，也可能是對乙酰氨基酚直接水解。含有非那西丁或撲熱息痛的APC片劑在37℃加速試驗結果，游離水楊酸增加的情況見圖12-4。（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象雖然固體藥物分解動力學與溶液不同，然而溫度對于反應速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Van t Hoff方程來處理。有人在研究桿菌肽（bacitracin）的熱分解實驗中曾發(fā)現(xiàn)，在40℃貯存18個月殘存效價為64%，以后不再繼續(xù)下降，即達到平衡。對維生素A膠丸和維生素E片劑的研究為此種平衡現(xiàn)象提供進一步的例證。采用45℃、55℃、70℃、85℃四個溫度進行實驗，測定各個溫度下產(chǎn)物和反應物的平衡濃度，然后求出平衡常數(shù)K。按Van t Hoff方程：（12-18）式中，H 反應熱， 常數(shù)。以平衡常數(shù)的對數(shù)對1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計藥物在室溫時的分解限度。在此類問題中，如果最后達到平衡，速度常數(shù)對預測穩(wěn)定性沒有什么重要意義。

解放軍文職招聘考試藥物穩(wěn)定性試驗方法-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育

發(fā)布時間：2017-09-29 09:10:54藥物穩(wěn)定性試驗方法本方法是參考國際協(xié)調會議（the international conference on harmonization, ICH）文件與我國現(xiàn)行藥物穩(wěn)定性試驗指導原則和美國藥典23版有關文獻制定的。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求是：①穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用原料藥的考察，用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行；②原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致；藥物制劑的供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)，如片劑（或膠囊劑）至少在1～2萬片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應與大生產(chǎn)一致；③供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致；④加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視降解產(chǎn)物的檢查。一、影響因素試驗影響因素試驗（強化試驗，stress" testing）是在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成 5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成 10mm厚薄層，進行以下實驗。1．高溫試驗 供試品開口置適宜和潔凈容器，60℃溫度下放置10天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。2．高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度75 5%及90 5%條件下放置10天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇氯化鈉飽和溶液（相對濕度75 1%、15.5～60℃），硝酸鉀飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。3．強光照射試驗 供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內，于照度為4500 500lx的條件下放置10天（總照度量為120lx h），于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化，有條件時還應采用紫外光照射（200whr/m2）。在篩選藥物制劑的處方與工藝的設計過程中，首先應查閱原料藥穩(wěn)定性的有關資料，了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性的影響，根據(jù)藥物的性質針對性地進行必要的影響因素試驗。二、加速試驗加速試驗（accelerated testing）是在超常的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，預測藥物的穩(wěn)定性，為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40 2℃，相對濕度75 5%的條件下放置六個月。所用設備應能控制溫度 2℃，相對濕度 5%并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間每一個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考查項目檢測，三個月資料可用于新藥申報臨床試驗，六個月資料可用于申報生產(chǎn)。在上述條件下，如六個月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件即在溫度30 2℃，相對濕度60 5%的情況下?？捎肗aNO2飽和溶液（25～40℃、相對濕度64％～61.5％）進行加速試驗，時間仍為六個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃），此種設備，箱內各部分溫度應該均勻，若附加接點溫度計繼電器裝置，溫度可控制 1℃,而且適合長期使用。對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（4～8℃）內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25 2℃，相對濕度60 5%的條件下進行，時間為六個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30 2℃、相對濕度60 5％的條件進行試驗，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度20 2％的條件，（可用CH3COOK 1.5H2O飽和溶液，25℃，相對濕度22.5％）進行試驗。光加速試驗：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。供試品三批裝入透明容器內，放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內于照度（4500 500）lx的條件下放置10天，于第五，十天定時取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。試驗用光櫥與原料藥相同，照度應該恒定，并用照度計進行監(jiān)測，對于光不穩(wěn)定的藥物制劑，應采用遮光包裝。三、長期試驗長期試驗（long-term testing）是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度25 2℃，相對濕度60 10％的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。6個月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報臨床研究，12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)，12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測。將結果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個月），則應進行統(tǒng)計分析，以確定藥品的有效期，統(tǒng)計分析方法見本節(jié)第五項。如三批統(tǒng)計分析結果差別較小則取其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6 2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制定在低溫貯條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標簽及說明書中均應指明在什么溫度下保存，不得使用 室溫 之類的名詞。對原料藥進行加速試驗與長期試驗時所用包裝可用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。四、穩(wěn)定性重點考查項目穩(wěn)定性重點考查項目見表12-3。表12-3 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考查項目表

2017公共基礎知識道德:道德規(guī)范具有相對穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊文職考試-紅師教育

社會意識形態(tài)都具有相對穩(wěn)定性，而道德規(guī)范比政治規(guī)范、法律規(guī)范等其他意識形態(tài)變化速度更慢，表現(xiàn)出更大的穩(wěn)定性。經(jīng)濟關系和政治制度的變革，固然使舊的道德失去了存在的客觀依據(jù)，但由于舊道德已在漫長歲月里，變成了人們的傳統(tǒng)習慣和習俗，而且這種傳統(tǒng)習慣和習俗往往又與人們的內心信念、情感、民族的社會心理結合在一起，因而具有更大的穩(wěn)定性。某種道德規(guī)范一經(jīng)形成便會長期存在，它比政治、法律規(guī)范的作用時間更長，范圍更廣。